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哈佛大学研究人员确定LouGehrig病的一个关键煽动者

健康神经元的轴突被包裹在柔软的胶状髓磷脂中,从而保护它们免受损伤。在ALS中,髓磷脂被剥离,使轴突裸露并易受伤害,最终导致死亡。 HMS的研究人员发现了轴突死亡过程中的一个关键煽动者,并确定了一种可能的治疗方法来抵消其影响。图片:iStock

em来自哈佛医学院的一个科学家小组已经确定了肌萎缩侧索硬化症患者神经细胞损伤的一个关键煽动者,这是一种渐进性和无法治愈的神经退行性疾病。 / em

研究人员称,他们在“科学”杂志上发表的研究结果可能会导致新的治疗方法停止影响30,000多名美国人的致命疾病的进展。目前的研究表明,它在ALS小鼠中阻止了神经细胞的损伤,目前正在开发一种用于人体测试的治疗方法。

ALS的发作也被称为Lou Gehrig病,其特征在于神经元轴突逐渐退化并最终死亡,神经细胞的细长投射将信号从一个细胞传递到下一个细胞。 HMS研究揭示,称为RIPK1的酶的异常行为通过破坏髓磷脂的产生来破坏神经元轴突,所述软胶状物质包封轴突以使其免受伤害。

“我们的研究不仅阐明了轴突损伤和死亡的机制,而且还通过抑制RIPK1的活性来确定一种可能的保护策略来对抗它”,该研究的高级研究员Junying Yuan说,HMS细胞生物学教授Elizabeth D. Hay教授。

这项新发现紧随着袁和同事在过去十年中发现的一系列关键性发现,揭示了RIPK1是炎症和细胞死亡的关键调节因子。但直到现在,科学家们还没有意识到它在轴突消亡和ALS中的作用。在小鼠和人类ALS细胞中进行的实验表明,当RIPK1失控时,它会引发轴突损伤,引发化学连锁反应,最终导致轴突脱离保护性髓磷脂并引发轴突变性 - ALS的标志。研究人员发现,RIPK1通过直接攻击人体的髓鞘生成植物 - 被称为少突神经胶质细胞的神经细胞造成伤害,神经细胞分泌软物质,富含脂肪和蛋白质,包绕轴突以支持其功能并保护它们免受损伤。根据Yuan实验室之前的研究显示,RIPK1的活性可以被一种名为necrostatin-1的化学物质阻止,研究小组测试了实验室菜肴中的ALS细胞如何对同样的治疗作出反应。事实上,necrostatin-1抑制了基因改变的小鼠细胞中RIPK1的活性,以发展ALS。

在最后一组实验中,研究人员使用necrostatin-1来治疗轴突损伤和后肢无力的小鼠,这是一种类似于人类ALS早期发生的肌肉无力的轴突死亡迹象。 Necrostatin-1不仅能够恢复髓鞘并停止轴突损伤,而且可以预防用它治疗的动物肢体无力。

连接点

在他们的实验开始时,研究人员就一种名为Optineurin(OPTN)的基因进行了研究。过去的研究表明OPTN缺陷在遗传性和散发性ALS患者中的存在,但科学家们不确定OPTN是否和如何参与疾病的发展。为了找到答案,研究人员创建了基因改变为缺乏OPTN的小鼠。在显微镜下检查脊髓细胞,科学家注意到,与从OPTN基因小鼠获得的脊髓细胞相比,缺少OPTN基因的小鼠的轴突肿胀,发炎并且数量少得多。这些轴突也有髓磷脂降解的迹象。引人注目的是,研究人员注意到从患有ALS的人患者获得的脊髓细胞中轴突消失的相同迹象。 OPTN缺陷小鼠的后腿力量也有所减退。进一步的实验表明缺乏OPTN对髓磷脂分泌细胞特别有害。因此,研究人员总结说,OPTN缺乏症直接导致神经系统的髓磷脂工厂丧失能力。但是仍有一个问题:OPTN的缺失是如何破坏这些细胞的?

吸烟枪

寻找炎症和细胞死亡过程中常见的化学物质的存在,研究人员注意到缺乏OPTN的小鼠脊髓细胞中异常高水平的RIPK1(一种已知的细胞死亡启动子)。此外,科学家还观察到RIPK1通常招募的其他有害化学物质可以杀死细胞。

Yuan补充说,这一观察结果是将RIPK1的不当行为与OPTN缺陷联系在一起的吸烟枪。换句话说,研究人员表示,OPTN基因在正常运作时似乎通过确保其水平保持在检查范围内来调节RIPK1的行为,即它被快速分解并及时清除细胞。然而,在没有这种监督的情况下,RIPK1似乎失控并导致恶作剧。

在最后一组实验中,研究人员检测了从小鼠身上获得的神经元,这些小鼠具有最常见的ALS遗传形式,一种是由称为SOD1的基因突变引起的。事实上,这些细胞中的RIPK1水平也升高了。因此,研究人员表示,OPTN可能不是调节RIPK1行为的唯一基因。相反,RIPK1似乎在各种形式的ALS遗传和获得形式中促进轴突损伤。研究结果表明,RIPK1可能参与一系列以轴突损伤为特征的其他神经退行性疾病,包括多发性硬化,某些形式的脊髓性肌萎缩,甚至阿尔茨海默病。

哈佛大学技术开发办公室(OTD)和合作机构已经开发了RIPK1调节化合物专利组合。哈佛OTD已将该专利授权给一家生物技术公司。

这项工作得到国家神经疾病和卒中研究所(1R01NS082257)和国家老年研究所(1R01AG047231)的资助,国家科技重大专项(2014ZX09102001-002)和国家重点项目国家自然科学基金(31530041)。

发表:Yasushi Ito等人,“RIPK1通过促进ALS中的炎症和坏死形成来介导轴突变性”Science 05 Aug 2016:Vol。 353,Issue 6299,第603-608页; DOI:10.1126 / science.aaf6803

来源:哈佛医学院Ekaterina Pesheva